Каталог статей
| Главная » Статьи » статьи |
Р.И. Ягудина: “Пришла эра биотехнологических лекарств”
| Сегодня можно смело говорить о том, что фармацевтика вступила в новую эру своего развития – биотехнологическую. Уже в 2015 г. каждое второе лекарство на рынке будет биотехнологическим. На вопросы обозревателя "Новой Аптеки” об особенностях обращения таких препаратов в России отвечает зав. кафедрой Первого МГМУ им. И.М. Сеченова, д-р фарм. наук, проф. Р.И. Ягудина. Роза Исмаиловна, чем Вы объясняете взрыв интереса к биотехнологическим лекарствам? Во-первых, многие оригинальные биотехнологические ЛС исчерпали срок патентной защиты. А это привело к появлению на фармацевтическом рынке новых дженериков – биоподобных ЛС (в странах Европейского союза их называют биосимилярами), которые способствуют росту конкуренции и снижению цен. Для компаний, сделавших ставку на этот класс препаратов, открываются широкие перспективы развития: уже сегодня заканчиваются сроки патентной защиты препаратов, суммарный объем продаж которых, по самым скромным оценкам, составляет 10–15 млрд долл. ежегодно. Подразумевается, что биосимиляры эквиваленты по своим основным терапевтическим и фармакологическим характеристикам оригинальным препаратам, хотя при этом вопросы их качества, безопасности и эффективности волнуют специалистов здравоохранения и конечных потребителей. Высокая молекулярная масса, трехмерная структура биоподобного препарата, его гетерогенность, изменение методов создания могут стать причинами получения нового лекарства, отличного по своим свойствам от оригинального биотехнологического ЛС. Во-вторых, окончание сроков действия патентов может стимулировать производителей инновационных продуктов на разработку и производство препаратов следующих поколений. Однако следует признать, что при этом есть опасность падения интереса к новаторству из-за возможного снижения прибыльности на фоне обостряющейся конкуренции. Какова предыстория создания биотехнологических лекарств? Конечно, возникли они не на ровном месте. Основы медицинской биотехнологии были заложены в 40-х гг. прошлого века с разработкой промышленного производства пенициллина. Ряд антибиотиков в настоящее время производится полусинтетическим способом (биоконверсия), при котором осуществляются лишь некоторые ключевые стадии модификации молекулы лекарственного вещества. Этот способ успешно применяют также в производстве глюкокортикоидов и половых гормонов. Для производства интерферона и вирусных антигенов используются клетки человека, культивируемые в искусственной среде. Наибольшее влияние на развитие медицинской технологии оказывает генная инженерия, методы которой позволяют выделять индивидуальные гены и получать кодируемые ими продукты. На основе генно-инженерной технологии разработано и осуществляется производство инсулина, гормона роста человека, интерферонов и других биологически активных белков. Важнейшей для медицинской биотехнологии областью стала клеточная инженерия, в частности технология получения моноклональных антител, которые продуцируются в культуре или в организме животного гибридными лимфоидными клетками – гибридомами. Так, моноклональные антитела к специфическим опухолевым антигенам или определенным белкам, появляющимся при наличии опухолей, играют большую роль в ранней диагностике опухолей и их метастазов, позволяют контролировать эффективность терапии. Как развивалось в нашей стране биотехнологическое направление? Первым поколением биотехнологических ЛС были продукты животного и растительного происхождения – бычий инсулин, стрептокиназа, стафилокиназа и др. Вслед за ними стали производить продукты человеческого происхождения, такие как гормон роста или антигемофильный фактор VIII. Ну, а в последние десятилетия получены человеческие рекомбинантные продукты дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК-продукты) – интерфероны γ, α и β, эритропоэтин (ЭПО), инсулин, гранулоцитостимулирующий фактор, гормон роста и ряд других. Первый человеческий белок (соматостатин), произведенный методом генной инженерии с использованием микроорганизмов (E. coli), был получен в 1977 г. В 1978 г. создан рекомбинантный человеческий инсулин. В 1982 г. он стал первым биотехнологическим ЛС, выпущенным на рынок. В 1981 г. был разработан рекомбинантный интерферон γ, противовирусный препарат; в 1985–1986 гг. на рынок выведен рекомбинантный интерферон α. В 1989 г. на фармацевтическом рынке появился первый препарат ЭПО для лечения ренальной анемии и анемии в онкологии. Подавляющее большинство применяемых сегодня биотехнологических препаратов представляют собой рекомбинантные белки, полученные методом генной инженерии с помощью прокариотических клеток бактерий либо эукариотических клеток млекопитающих. Чем объясняется высокая активность биотехнологических препаратов? Начнем с того, что активной субстанцией биотехнологического ЛС является белок с высокой молекулярной массой, которая превосходит молекулярную массу химических низкомолекулярных препаратов в сотни или тысячи раз и имеет уникальную пространственную третичную структуру. Именно структурные свойства молекулы определяют ее биологическую активность и терапевтический эффект, способность вызывать иммунные реакции и сохранять стабильность. Следует добавить, что положительной стороной биотехнологических ЛС является также использование естественных путей метаболизма. Исходя из природы биотехнологического ЛС, понятно, что оно обладает таким свойством, как иммуногенность (положительное качество для рекомбинантных вакцин, отрицательное – для других групп препаратов). При сравнении характеристик химических и биотехнологических препаратов видно, что первые имеют простые химические компоненты и однотипную прогнозируемую структуру, которую можно легко описать. В то время как биотехнологические имеют сложную молекулу и гетерогенную, трудно описываемую структуру… …которую так же трудно "повторить” в дженериковой версии биотехнологического препарата,то есть биосемиляре? Абсолютно верно. Когда речь идет о традиционных химических ЛС, то для вывода на рынок непатентованных дженериков в процессе регистрации достаточно продемонстрировать их физико-химическую и фармакологическую равноценность с помощью фармакокинетических и фармакодинамических исследований. Такая концепция некорректна по отношению к биоподобным ЛС из-за трудности воспроизводства сложных белков. Как уже отмечалось выше, молекулы биотехнологических ЛС отличаются заметно более значительными размерами по сравнению с веществами, полученными методом химического синтеза. Третичная молекулярная структура определяет функции этих веществ. Дженериковые версии биопрепаратов именуют биоподобными, поскольку создать "настоящий” дженериковый эквивалент биопрепарата, изготовленного из живых организмов, очень сложно. К примеру, если молекула ацетилсалициловой кислоты, на долю которой приходится самое большое количество дженериков, насчитывает всего 21 атом, то молекула рекомбинантного эритропоэтина – более 20 тыс. И числом атомов в молекуле различие между химическими и биотехнологическими препаратами не исчерпывается. Молекулярная структура биоподобного ЛС также отличается от оригинала. Неудивительно, что представители компаний высказывают сомнение в том, будет ли действие на организм биоподобного препарата, произведенного при помощи "скопированных” технологий, столь эффективным, как действие оригинального биотехнологического ЛС. Создание двух абсолютно идентичных банков клеток невозможно, и соответственно очень сложно синтезировать абсолютно одинаковые активные субстанции. Таким образом, в отличие от дженериков, биоподобные ЛС могут быть схожими по фармакокинетическим параметрам, но не идентичными по эффекту в сравнении с оригинальным биотехнологическим ЛС. Простого фармакокинетического исследования недостаточно для подтверждения качества биотехнологического ЛС, его безопасности и эффективности. Из-за особенностей строения и производства биотехнологических ЛС их механизм действия, безопасность и иммуногенность существенно отличаются от этих характеристик других лекарственных средств. В чем основная разница между привычными для фармацевтов и потребителей дженериками и биосимилярами? Если говорить коротко, дженерики идентичны оригинальным ЛС по своему составу, имеют похожую фармакологическую активность. У них тот же, что и у оригинального ЛС, путь введения (это очень важный момент), а для получения регистрации достаточно фармакокинетических исследований. Биоподобные лекарства сходны по составу, но не идентичны, их биологическая активность точно неизвестна, действие препарата зависит от взаимодействия с живыми клетками организма, для получения регистрации фармакокинетических исследований недостаточно. Биоподобные ЛС, биосимиляры, биоаналоги… Как только не называют биотехнологические дженерики. А у их предтечи – оригинальных биотехнологических лекарств – есть какое-то устоявшееся, общепринятое название? Подобная "разноголосица” в определениях как раз и свидетельствует, что пока нет единого универсального определения термина "биологический препарат”. В зависимости от контекста (научного, регуляторного, правового) применяются различные определения. Так, согласно Директиве Европейского медицинского агентства (ЕМЕА), биологическое ЛС – это средство, лекарственной субстанцией которого является биологическая субстанция. Последняя, в свою очередь, определяется как субстанция, продуцируемая или экстрагируемая из биологического источника, для определения качества которой нужна комбинация физико-химико-биологических исследований, описание процесса производства и его контроля. Биологическими считаются иммунологические средства и препараты, полученные из крови и плазмы крови человека, а также ЛС для клеточной генной терапии. В статье 21 Свода федеральных правил США (Code of Federal Regulations) биологический продукт определен как вирус, терапевтическая сыворотка, токсин, антитоксин или аналогичный продукт, применимый в профилактике или лечении заболеваний или других видов патологии человека. И наконец, секция биотехнологии Немецкой ассоциации исследовательских фармацевтических компаний (Verband Forschender Arzneimittelhersteller – VFA) предлагает определять биологическое/биотехнологическое ЛС как применяемое наружно или внутрь в целях профилактики, диагностики in vivo или терапии, действующее вещество которого, выделенное из биологической ткани или культуры живых клеток, характеризуется сложной молекулярной структурой. Какие термины предусмотрены российским законодательством? В новом Федеральным законе № 61-ФЗ "Об обращении лекарственных средств” нет определений "биотехнологическое ЛС”, "биоподобный препарат”. Однако в нем присутствует понятие "иммунобиологические лекарственные препараты” (лекарственные препараты биологического происхождения, предназначенные для иммунологической диагностики, профилактики и лечения заболеваний). Отсутствует и специальное законодательство в отношении биотехнологических и биоподобных препаратов. Тем не менее, учитывая тенденции гармонизации фармацевтического законодательства, вопросы создания отдельного регулирования обращения биотехнологических ЛС и их биоподобных версий находят все большее понимание у специалистов нашей отрасли. Поскольку рано или поздно мы обратимся к зарубежному опыту, хотелось бы знать, по каким канонам и правилам происходит обращение таких препаратов на Западе? В отношении биосимиляров регуляторные принципы EMEA направлены на их комплексную оценку, включающую анализ производства, измерение сопоставимости препаратов, анализ физико-химических, биологических, клинических параметров с целью доказать, что воспроизведенное биоподобное ЛС соответствует качеству, безопасности и эффективности оригинального биотехнологического препарата. По мере создания биоподобных ЛС в Руководство ЕМЕА были добавлены соответствующие положения, регламентирующие контроль за регистрацией новых препаратов. Система рецензирования материалов, принятая в ЕМЕА, включает сеть европейских экспертов, состоящую из более чем 4000 специалистов, которые рекомендованы ЕМЕА национальными регуляторными органами стран-участниц. Ежегодно каждый эксперт подает декларацию о своих финансовых доходах, имеющих отношение к фармацевтической деятельности, тем самым подчеркивая свою независимость и соблюдение интересов граждан и общества в целом. В странах Евросоюза применение биопрепаратов регулируется специальными законодательными актами Европейского сообщества, национальными законами (France Law № 2007-248 from 26.02.2007) и подзаконными актами, обязательными для исполнения. Процедура контроля обращения биоподобных ЛС в странах ЕС отвечает принципам централизованной регистрации, соблюдения жестких требований при оценке поданных документов. Препарат сравнения должен иметь регистрацию в ЕС. Как осуществляется патентная защита биотехнологических лекарств? Патентная защита инновационного биотехнологического ЛС тоже имеет свои отличия, в частности, предусматривает сокращенные сроки действия патентов. Так, в США правительство настаивало на 7-летнем сроке патентной защиты, чтобы пациенты могли быстрее получить доступ к более дешевым биоподобным версиям дорогостоящих лекарств для лечения ряда заболеваний. В их числе сахарный диабет, ревматоидный артрит, злокачественные новообразования и болезнь Паркинсона. Ожидалось, что такая мера даст возможность сэкономить в бюджете здравоохранения около 9 млрд долл. США за 10 лет. Однако Конгресс США поддержал предложение о предоставлении оригинальным биотехнологическим ЛС 12-летнего срока защиты. Как происходит регистрация биоподобных препаратов? В странах ЕС проведение доклинических и клинических исследований являются неотъемлемой составляющей при регистрации и контроле обращения биоподобных препаратов. Сопоставимость биоэквивалентности активных субстанций сравниваемых ЛС не может являться доказательством терапевтической эквивалентности биоподобного ЛС и референтного препарата и служить фактом их автоматического взаимозамещения. Для доказательства соответствия биоподобного препарата оригинальному биотехнологическому ЛС компании – производители биосимиляров обязаны предоставить в EMEA результаты соответствующих доклинических и клинических испытаний. Тип и количество предоставляемых дополнительных данных должны соответствовать необходимым критериям, определенным в приложении 1 к соответствующему полному Руководству. Результаты других тестов и испытаний из регистрационного досье оригинального лекарственного препарата не предоставляются. В 15 европейских странах введены новые правила, запрещающие автоматическое замещение оригинальных лекарственных препаратов биоподобными ЛС. Кроме этого разработаны специальные руководства для оценки отдельных групп ЛС. Объем клинических исследований при регистрации биоподобных ЛС сопоставим с объемом клинических исследований биотехнологических препаратов, что указывает на тщательность подхода к вопросам регулирования обращения ЛС этого класса в странах ЕС. Примером может послужить регистрация биоподобного ЛС TevaGrastim®, одобренного в 2008 г. к применению в Норвегии. Производителем препарата были проведены доклинические и клинические испытания в объеме, сопоставимом с объемом таких испытаний при регистрации оригинального ЛС, оценены фармакологические, фармакокинетические и фармакодинамические показатели, токсичность ЛС. В первой фазе исследования приняло участие в два раза больше пациентов, чем при исследовании оригинального препарата, а в третьей фазе число пациентов как в отношении биотехнологического, так и биоподобного ЛС, было равноценно. Специальная Комиссия ЕС доказывала эффективность, качество и безопасность ЛС. Это подтверждает факт, что в странах ЕС процедуре регистрации биоподобных ЛС отводится самое серьезное внимание, основанное на принципах доказательной медицины. Тщательный подход к объему и полноте предрегистрационной экспертизы биоподобного ЛС приводит к тому, что не все такие препараты способны преодолеть установленный барьер, фиксирующий уровень требований к качеству, эффективности и безопасности ЛС в ЕС. Четырем биоподобным препаратам (Alpheon®, Insulin Rapid Marvel®, Insulin Long Marvel®, Insulin 30/70 Marvel) было отказано в доступе для медицинского применения. Значит, точно такие же строгости ждут биосимиляры в России? Не могу не сказать о том, что мы не так уж и сильно отстаем с созданием нормативно-правовой базы для разработки и производства воспроизведенных биологических ЛС. Причина в том, что большинство находящихся в обращении биотехнологических препаратов являются оригинальными. Мы находимся только на пороге биотехнологической эры. Недаром кроме ЕС нормативно-регуляторными правилами, регламентирующие испытания, допуск к медицинскому применению и последующий мониторинг обращения биотехнологических и биоподобных препаратов, не обладают ни США, ни, скажем, Япония. Вряд ли мы будем "изобретать велосипед” в этом деле: скорее всего, обращение биосимиляров будет идти у нас по тем же законам, что и на Западе. | |
| Просмотров: 599 | |
